La population de la Terre a presque disparu à la suite d'une pandémie causée par un champignon muté. La maladie entraîne des changements irréversibles dans le corps humain, une personne perd la raison et se comporte de manière agressive, comme un zombie. La civilisation n'existe plus, peu de survivants vivent isolés sous la protection de l'armée. Les villes en dehors des zones sont des ruines dangereuses habitées par des infectés et des personnes ayant presque perdu leur humanité. Les héros, le contrebandier Joel et la jeune fille Ellie, tentent de traverser le continent, se heurtant dans des villes dépeuplées à tous les dangers. Le jeu nécessite des actions discrètes, la capacité de combat et le nombre de munitions des héros sont limités, et il est préférable pour eux d'éviter les combats. Pendant la majeure partie du jeu, le joueur contrôle Joel, tandis qu'Ellie et les autres compagnons de Joel sont contrôlés par une intelligence artificielle. Les niveaux du jeu sont très vastes, et à chaque niveau, la tâche est la même : atteindre un certain point en vie. Les personnages disposent d'un pistolet à pompe, d'un arc et de flèches, ainsi que d'objets improvisés - tuyaux, bâtons, battes de baseball. De temps en temps, il est nécessaire de résoudre des problèmes de perception. L'intelligence artificielle, qui contrôle les adversaires, peut se comporter différemment selon la situation.