Cities: Skylines est un jeu de construction de ville traditionnel, qui permet aux joueurs de vivre la planification urbaine sous tous ses aspects, y compris le zonage, le placement des routes, les transports, la fiscalité et l'amélioration du bien-être. Ainsi, dans le jeu, les joueurs peuvent assumer les rôles de principal architecte et maire de la ville. L'histoire de la ville, sous le contrôle du joueur, commence avec un terrain de 2 par 2 kilomètres et une somme d'argent pour démarrer. Les joueurs doivent zoner la ville, construire des routes, explorer les environs, fournir des infrastructures et des emplois pour attirer de nouveaux citoyens. Une fois que les nouveaux arrivants s'installent, la réaction immédiate attendue est d'établir des services publics et de fixer des impôts appropriés. Progresser dans le jeu et développer la ville débloquera de nouvelles améliorations de l'environnement urbain et mènera à l'expansion territoriale. Le gameplay nécessite également le contrôle de plusieurs paramètres de la ville tels que le budget, la santé, l'emploi et la pollution. Le jeu propose également un mode bac à sable créatif, où l'imagination de l'architecte n'est en aucune façon limitée.