Dans Uncharted 2, comme dans les autres jeux Uncharted, le héros est l'aventurier et chercheur de trésors cachés Nathan Drake. Les énigmes sont tout aussi importantes dans le gameplay que les combats, les poursuites et les voyages à travers des paysages exotiques et des lieux difficiles d'accès. Drake est bien préparé pour tout cela. Il est équipé en munitions - il les récupère sur les corps des ennemis tués, utilise habilement des couvertures, peut courir, grimper, sauter, tuer d'un coup et se battre au corps à corps. Dans Uncharted 2, vous pouvez trouver 101 trésors. Certains trésors sont presque à portée de main, d'autres nécessiteront un peu de course. Les trésors peuvent être vendus, et l'argent peut être dépensé pour du contenu bonus. Le mode multijoueur permet de jouer jusqu'à 3 personnes à la fois - cela si les joueurs suivent l'histoire d'aventure du jeu et résolvent des problèmes ensemble. Il existe également des modes de combat, où jusqu'à 10 personnes peuvent participer simultanément. Plusieurs modes de combat sont disponibles, chacun ayant des objectifs différents et des particularités.