Alors qu'elle apporte un soutien en mission sur la planète SR388, la chasseuse de primes interstellaire Samus Aran est attaquée par un parasite X, un organisme capable d'imiter les capacités de toute créature qu'il infecte. Près de la mort, Samus est sauvée par un vaccin fabriqué à partir de l'ADN du dernier Metroid, le seul prédateur naturel du parasite X. Lorsque le parasite X se propage à une station de recherche en orbite autour de SR388, une Samus affaiblie est contrainte de les exterminer tous... ou de mourir en essayant.