À travers plusieurs chapitres d'action en vue de dessus, Hotline Miami est un jeu violent où le joueur prend le contrôle d'un homme sans nom, qui reçoit des ordres pour nettoyer les niveaux des bandits et des mafieux, en utilisant toutes les armes à sa disposition. Au fil du jeu, le joueur pourra collecter des masques qui offrent des améliorations et des capacités. Les combats fluides et intenses incluent diverses armes de mêlée et à distance, qui peuvent être utilisées comme prévu ou simplement lancées sur l'ennemi. Une fois que Jacket, surnommé ainsi par les fans en raison de sa distinctive veste de lettre, arrive sur la mission, les joueurs devront éliminer tous les ennemis à chaque étage, en utilisant les pièces et les portes comme couverture ou pour des embuscades. Au fur et à mesure que l'histoire progresse, la santé mentale de Jacket se détériorera visiblement, et il sera montré comme souffrant d'hallucinations, ce qui s'inscrit dans le ton acide des années 80.